Das MRC Laboratory of Medical Sciences sowie das belgische VIB-Zentrum für Molekulare Neurologie zählen zu den führenden internationalen Einrichtungen in der Genregulationsforschung. Ein Forschendenteam unter der Leitung von Dr. Mikhail Spivakov und Professorin Valeriya Malysheva hat nun mithilfe einer neu entwickelten Technologie entschlüsselt, wie sich die dreidimensionale Faltung der DNA in seltenen Immunzellen auf das Risiko für Autoimmunerkrankungen auswirkt. Die im Fachjournal Nature Genetics veröffentlichte Studie untersucht sogenannte ILC3-Zellen im Darm und konnte mehr als 100 Gene identifizieren, die mit dem Erkrankungsrisiko für Morbus Crohn zusammenhängen.
- Die neu entwickelte Methode „mini-Capture Hi-C“ ermöglichte die Kartierung der 3D-DNA-Faltung in extrem seltenen ILC3-Immunzellen.
- Forscher identifizierten über 100 Gene, die das Risiko für Morbus Crohn beeinflussen; etwa die Hälfte davon war bislang unentdeckt.
- Überraschenderweise wurde das bisher nur mit einer Nervenkrankheit verknüpfte Gen CLN3 als Regulator von Entzündungssignalen im Darm identifiziert.
Neue Technologie ermöglicht Einblicke in seltene Immunzellen
Im Zellkern liegt die menschliche DNA nicht als gestreckter Faden vor, sondern ist auf engstem Raum hochkomplex dreidimensional gefaltet. Rund zwei Meter Erbgut sind in jedem Zellkern verpackt. Diese räumliche Anordnung bestimmt maßgeblich, wie Gene an- und ausgeschaltet werden. Neben den Promotoren am Beginn eines Gens spielen sogenannte Enhancer eine zentrale Rolle: Diese Molekularschalter steuern die Genaktivität, können jedoch viele Tausend oder Millionen DNA-Bausteine entfernt liegen. Erst durch die 3D-Faltung treten sie in direkten physikalischen Kontakt mit den Zielgenen.
Großflächige Genomstudien zeigten bereits, dass viele Krankheitsvarianten – etwa für die bislang unheilbare Darmerkrankung Morbus Crohn, von der weltweit etwa eine von 100 Personen betroffen ist – in diesen Enhancer-Regionen liegen. Bisherige Analysemethoden wie Capture Hi-C benötigten jedoch Millionen von Zellen und waren für seltene Zelltypen ungeeignet. Erst die von Valeriya Malysheva entwickelte Miniaturform der Technik ermöglichte die Untersuchung der seltenen ILC3-Immunzellen, die für Entzündungsprozesse und Gewebereparaturen in der Darmschleimhaut verantwortlich sind.
Mithilfe der neuen Methode identifizierte das Team über 100 Gene in ILC3-Zellen, die das Risiko für Morbus Crohn beeinflussen – etwa die Hälfte davon war der Wissenschaft in diesem Zusammenhang bislang völlig unbekannt.
Überraschungsfund verbindet Nervensystem und Darimmunsystem
Unter den neu entdeckten Risikogenen stießen die Forschenden auf das Gen CLN3, das bislang vor allem im Zusammenhang mit der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Batten bekannt war. Experimentelle Überprüfungen durch die Doktorandin Nora Lakes vom Cincinnati Children’s Hospital Medical Center bestätigten, dass CLN3 die Stärke der Entzündungssignale in ILC3-Zellen direkt steuert.
Wie Dr. Helen Ray-Jones vom Erasmus MC University Medical Center in Rotterdam erläuterte, verdeutlichen diese Ergebnisse die engere Verbindung zwischen dem Nervensystem und dem Darmimmunsystem. Weitere Studien müssen nun zeigen, wie genau diese Signalwege das Morbus-Crohn-Risiko beeinflussen und ob sie als Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien genutzt werden können.
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